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临床应用心肌缺血预适应与后适应的哲学理论

   日期:2021-07-28     来源:www.giantgreat.com    作者:未知    浏览:436    评论:0    
核心提示:中图分类号:R541R256文献标识码:A文章编号:16721349(2021)03037504缺血性心脏病是临床上的容易见到病和多发病,假如不准时恢复缺血区的血液灌注,缺血将最后致使心肌细胞死亡。

2.2 信号转导通路

2.2.1 蛋白激酶C 短时缺血引起体内释放腺苷、缓激肽等内源性物质,用途于心肌的相应受体所偶联的抑制性G蛋白,激活磷脂酶C(PLC),PLC使磷脂酰二磷酸肌醇(PIP2)分解生成三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG),IP3和DAG作为第二信使分别激活Ca2+通道和PKC,使效应蛋白磷酸化,介导了IPC对心肌细胞的保护用途。现已证明PKC在IPC的细胞内信息传递中起重要用途,它的激活是IPC所共有些细胞内机制。现在证实大鼠心脏IPC 与PKCα、PKCδ 和PKCε 有关,而兔心脏IPC 则涉及PKCε 和PKCη,IPC中PKC的心脏保护用途是通过对下游蛋白质的磷酸化而达成的[26]。Zatta等[27]的实验显示IPost 对大鼠I/R 心肌的保护用途与诱导PKCε 表达和转位有关。

2.2.2 丝裂素活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases,MAPKs) MAPKs是细胞外信号引起细胞核反应的一同通路。主要包括细胞外信号调节蛋白激酶(extracellular signalregulated protein kinases,ERKs),应激活化蛋白激酶(stressactivated protein kinase,SAPK)和蛋白激酶p38 (p38 MAPK)。其中,ERKs 介导IPC 心脏保护[28],而IPC 通过抑制SAPK的活化发挥心脏保护用途[29]。Darling等[30]在兔离体心脏I/R 模型上证实,IPost 可以激活ERK1/2 并限制心肌梗死范围,再灌注前给予ERK1/2 上游激酶抑制剂PD98059,消除IPost 的上述心脏保护用途;与Yang 等[31]在整体兔心脏I/R模型上的实验结果一致。这部分研究提示ERK1/2 是内源性心脏保护的要紧细胞内信号渠道。

此外,心脏内源性保护机制细胞内信号转导渠道还涉及包括磷脂酰肌醇3激酶/(phosphoinositide3 kinase,PI3K/AKT)[32]等。

触发细胞内信号转导通路后,引起一系列瀑布式的细胞内反应,每条通路之间又存在复杂的联系,从而组成更为广泛的互联网系统,最后启动终末效应物,完成外因启动内因。

1 内源性心脏保护的发现历程

1986年Murry等第一报道了心肌缺血预适应(ischemic preconptioning,IPC)现象。在狗实验中阻断冠状动脉左旋支5 min,再灌注5 min,反复4次,然后阻断40 min,再灌注3 h,心肌梗死面积比对照组(阻断40 min后持续再灌注3 h)明显降低,心功能改变,心律失常发生率减少,自由基的形成降低,心肌超微结构的损害减轻。觉得这是由于短暂的缺血和再灌注提升

了心肌对随后而来的较长时程的缺血耐受力,并把这

作者单位:山西医科大学(太原 030001),Email:347642818@qq.com

种现象称为缺血预适应用途(ischemia preconptioning,IPC)[1]。IPC的提出,打破了医学界对心肌缺血损伤的传统认识,IPC比当时所知的任何药物具备更有效的非同一般的心肌保护用途。随后,研究者发现缺血预适应现象也存在于其他物种,如兔[2],猪[3],大鼠[4]。人类也可进行缺血预适应[5],将缺血预适应应用于临床[6],先后使用机械性预适应(如心外科手术时间歇阻断主动脉、改变体外循环模式、再灌注重压、再灌注搏动等)和药物性预适应等方法减轻再灌注损伤。但临床上患者总是是出现了心肌缺血的状况才会到医院就诊治疗,错过了进行预适应的最好机会,再者因为伦理方面是什么原因[7],限制了预适应的临床应用。所以Murry等发现的这种经典缺血预适应只合适用于缺血事件可以预先估计的状况,譬如心脏外科手术。

2003年,Zhao等通过动物实验发现,在狗心肌缺血后再灌注前对其心脏推行反复短暂的再缺血和再灌注,具备显著的心肌保护用途,这一现象称为心肌缺血后适应(ischemic postconptioning,IPost)[8]。因为缺血后适应比预适应在推行上有更好的可预测性及临床可控性,在预防缺血再灌注损伤方面开启了一个新的治疗前景。显示出了较好的临床应用前景[9]。

虽然IPC和IPost都可以减轻心脏缺血再灌注损伤,但这二者都需要直接在心脏上进行操作以达到保护的成效,这对于某些临床状况非常显然不实质并且是有害的。1993年,Prayklenk发现了如此的现象:假如对狗的冠状动脉回旋支推行预适应,即缺血5 min,再灌注5 min,4个循环,可以减轻因为左冠状动脉前降支缺血1 h,再灌注4.5 h所导致的心肌的损害,即在一个血管支配区进行短暂的缺血预适应,可以减轻较远处其他血管所支配地区的缺血再灌注损伤[10]。随后的研究发现,其他离得远远的心脏的器官,如肾脏[11],小肠[12]同意预适应之后,同样可以降低冠脉阻塞致使的心肌梗死。1997年,Birnbaum等[13]和Oxman等[14]分别发现假如阻断后肢骨骼肌的血液提供,进行缺血预适应,也可以显著减轻心脏的缺血再灌注损伤,减小心肌梗死面积,减轻再灌注之后的心律失常,这种现象被叫做远隔预适应(remote ischaemic preconptioning,RIPC)。这种肢体缺血预适应可以最大程度的降低创伤,仅需像测量血压一样,用血压计或类似的办法,加压并保持肯定重压(如200 mmHg)以阻断肢体的血液提供使其缺血,减压即可恢复血流即再灌注。事实证明,RIPC可以更便捷的应用于临床外科手术,降低患者痛苦[15,16]。RIPC的定义目前已经扩展到了不同器官组织之间的用来抵抗急性缺血再灌注损伤的一种内源性保护。

2005,研究者发现远隔缺血后适应现象[17](remote ischaemic postconptioning,RIPost),这使缺血后适应应用于急性心肌梗死患者的可能性大大增加。

2 内源性心脏保护机制

迄今为止,效果最好的内源性心脏保护办法,研究者对预适应和后适应机制进行了深入研究。IPC和IPost是涉及多种原因参与的复杂过程,具备很多一同之处:均诱导触发因子(triggers)释放,经多条细胞内信号转导渠道的介导,用途于多种效应器,影响MI/RI损伤的重要环节而发挥心肌细胞保护用途。 2.1 内源性触发物质 现在证实IPC和IPost 共有些触发因子包括腺苷、乙酰胆碱、阿片肽等。IPC 有关的内源性触发因子还有一氧化氮(nitric oxide,NO)、儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ、内皮素等。

2.1.1 腺苷 在预适应低氧阶段,细胞内腺苷释放骤增,激活腺苷A1 受体,是启动和介导IPC的要紧环节。给予外源性腺苷预处置,可模拟IPC的保护用途[18],在IPC 前给予腺苷受体阻断药则可以阻断IPC 对心肌的保护用途[19]。同样,腺苷也参与IPost,但主要激活的是A2和A3受体[20]。

2.1.2 缓激肽 心肌缺血时引起冠脉内皮释放缓激肽(bradykinin),用途于缓激肽B2受体,诱发某些蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)同构体飞速而短暂地易位,并可触发NO和前列环素(PGI2)的释放,NO释放引起cGMP水平升高,抑制L钙通道,抑制心肌缩短和减少能量消耗;NO还有扩张冠脉和抑制血小板黏附用途。外源性缓激肽可模拟IPC样心肌保护用途[21]。缓激肽也参与后适应过程[22]。

2.1.3 阿片肽 阿片肽和阿片肽受体在介导IPC和IPost中有哪些用途渐渐得到看重。给予阿片受体激动剂,可缓解心绞痛、减小梗死面积。这与IPC和IPost的保护效应相似[23,24],非特异性阿片受体拮抗剂纳洛酮可抑制IPC[25]。

使用外源性的非致命性手段,即心肌缺血预适应和后适应,刺激机体细胞释放若干细胞因子,这部分细胞因子作为配体与相应受体结合或细胞因子本身直接活化有关的细胞内信号转导通路而触发内源性心脏保护,从而达成外因与内因相互结合的重要步骤。

2.3 终末效应物

2.3.1 KATP通道 KATP通道不只存在于细胞膜,也存在于线粒体膜,Parra等在犬模型上的研究也证实线粒体KATP 通道参与预适应的保护用途[33]。激活线粒体膜上的KATP通道,复极化时K+外流增加,致使动作电位时程和不应期缩短,平台期缩短,电压依靠性Ca2+通道活性降低,Ca2+内流减小,减轻钙超载引起的损伤;同时心肌缩短力减弱,降低ATP消耗,保护缺血心肌。

再灌注早期线粒体膜通透性转换孔(mitochondrial permeability transition pore,mPTP)开放是MI/RI 致细胞死亡的要紧环节。mPTP 的抑制剂环孢霉素A可以发挥类似后适应有哪些用途[34]。IPC 和IPost 通过开放线粒体膜KATP 通道、抑制mPTP 开放,抑制氧自由基产生和钙超载而发挥心脏保护用途[35]。

2.3.2 内源性保护蛋白 已经证实与内源性心脏保护有关的内源性保护性蛋白质包括热休克蛋白(heat shock proteins,HSPs)、氧自由基清除酶、金属硫蛋白等。活化的PKC可以激活MAPKs,两者一同用途于细胞核因子NFkB(nuclear factor kB),促进保护性蛋白基因的转录,以合成具备保护用途的HSPs和超氧化物歧化酶(superoxide psmutase,SOD)等抗氧化酶,增加心肌对缺血、缺氧的耐受力。HSPs保护缺血心肌的机制是:①开放KATP通道。应用特异性KATP通道阻断剂格列本脲后,HSPs缩小心肌梗死范围有哪些用途就消失;②抗氧化用途。HSPs可引起细胞内很多变化,使一些酶活性增强,调整细胞内Ca2+浓度、pH值、ATP合成、SOD产生等;③HSPs磷酸化发生迅速反应,有立即保护细胞有哪些用途。SOD的增加可以清除缺血/再灌注时产生的自由基,拮抗其对膜脂质的过氧化反应,维持细胞的结构完整性和膜表面蛋白质的功能,发挥其保护用途。 从预适应和后适应的产生机制中,不难看出,非致命的损伤性刺激作为适应性方法,是诱发心肌细胞保护的外因条件。机体细胞本身所具备的内源性抗损伤机制则是内因。预适应或后适应(外因)通过激动细胞内源性渠道(内因)达到保护用途,体现了内因和外因相互统一的辩证观。

作为研究者或临床工作者,无疑想看到机体内源性保护的一同最后通路,探究出这条通路的开关或启动条件,这对开发细胞保护的效应将带来无限光明的前景。但事物总是是错综复杂的。通过对心脏内源性保护的机制研究,大家发现了上述的多种物质及多条通路都参与其中,无论是哪种物质哪条渠道都有很多的文献支持,面对海量的实验数据,大家不能否认,没办法用一种共有些产生机制来讲解所有些现象。不论是缺血预适应还是缺血后适应,都可能启动了细胞内复杂的信号转导互联网,从而起到了保护性用途。

但,缺血预适应和缺血后适应保护用途肯定的相对性,这种保护用途不是无限制的。现在研究觉得,通常低于5个循环成效较好。大家假设,一次缺血预适应或后适应可以引起某样或某些内源性物质释放,但数目极少,多次缺血预适应或后适应后,释放的内源性物质增多,因此保护成效比一次缺血预适应或后适应保护成效要好,伴随内源性物质合成底物的消耗或其合成酶的消耗,再多的缺血预适应或后适应刺激也不可以够产生更多的保护性的内源性物质的合成,因此出现了缺血预适应或后适应的饱和效应。有研究发现缺血后适应不可以给已经进行过预适应的心脏提供另外的保护[36]。预适应和后适应付细胞是一种损伤原因,若超越肯定的限度,非但起不到保护用途,反而大概加速细胞的损伤和死亡。所以大家应该正确剖析预适应和后适应中的损害和抗损害的矛盾斗争,学会矛盾转化规律,使抗损害成为矛盾的主要方面,以达到更好的治疗与转归的目的。

文章编号:16721349(2021)03037504

缺血性心脏病是临床上的容易见到病和多发病,假如不准时恢复缺血区的血液灌注,缺血将最后致使心肌细胞死亡。因此,一旦发生心肌缺血,使用溶栓治疗或其他办法尽快恢复缺血区供血,以抢救尽量多的心肌细胞,减小梗死面积,是现在医学界公认的治疗手段。但大家在临床实践及医学实验中发现,缺血心肌在恢复血流后引起心肌超微结构、功能、代谢及电生理方面的进一步损害,即心肌缺血/再灌注损伤(myocarpal ischemia/reperfusion injury,MI/RI)。因此,怎么样减轻MI/RI是医学界研究的热门。20世纪八十年代,心外科的临床研究显示控制再灌注条件可减轻MI/RI,但不可以从根本上控制MI/RI的发生和进步。随后针对MI/RI损伤机制,使用外源性自由基清除剂、钙拮抗剂、细胞保护剂等能有效防治MI/RI。但,药物和细胞保护剂有哪些用途依靠有效的再灌注,因此,外源性的干涉手段具备肯定的局限性。

中图分类号:R541 R256 文献标识码:A

 
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